前沿热点 | 外泌体鼻喷雾剂将可延缓老年痴呆病情10-15年

随着全球人口老龄化进程的加速，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的发病率呈现逐年上升趋势，已成为国际社会广泛关注的重大公共卫生挑战。作为一种典型的神经退行性病变，阿尔茨海默病具有不可逆的进展性特点，目前医学领域尚未研发出有效的根治手段。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是痴呆症中最常见的类型，也是65岁及以上人群死亡的主要原因之一。其核心病理特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）的异常沉积以及tau蛋白的过度磷酸化，这些病理变化是导致神经退行性进展的关键因素。

近年来，外泌体作为一种新型的细胞间通讯工具，因其在清除病理蛋白方面的潜在作用而受到关注。研究表明，外泌体能够有效靶向并清除脑内的Aβ和异常磷酸化的tau蛋白，从而为阿尔茨海默病的治疗提供了新的策略。

01外泌体鼻喷雾剂或可“延缓”病情10-15年

2024年11月，美国德克萨斯农工大学医学院的研究团队在《细胞外囊泡杂志》上发表了一项突破性研究，题为“来自人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞的细胞外囊泡可减轻阿尔茨海默病中与疾病相关的小胶质细胞内的促炎级联反应”。该研究提出，基于细胞外囊泡的创新疗法有望显著延缓阿尔茨海默病的进展，预计可将病情发展延缓10-15年，从而显著改善患者的生活质量。

鉴于当前阿尔茨海默病（AD）的治疗手段尚缺乏有效的疾病修饰干预措施，开发能够抑制AD进展并维持大脑功能的新疗法具有极为重要的临床意义。近期研究显示，源自人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的神经干细胞（NSC）的抗炎细胞外囊泡（EVs）有望成为一种潜在的疾病修饰生物制剂。

在一项针对3个月大的5xFAD转基因小鼠的研究中，通过鼻内给药方式递送hiPSC-NSC-EVs，直接探讨了其对AD病理过程的影响。研究结果表明，这些细胞外囊泡能够被小胶质细胞（包括与淀粉样斑块相关的微胶质细胞）摄取，并与星形胶质细胞的细胞体及其突起相互作用。单细胞RNA测序揭示了小胶质细胞和星形胶质细胞的转录组学变化，表现为炎症相关基因表达的显著下调。具体而言，与疾病相关的小胶质细胞、NOD样受体家族含吡啶结构域蛋白3（NLRP3）炎症体以及干扰素-1（IFN-1）信号通路相关基因的表达均有所降低。此外，hiPSC-NSC-EVs的调节作用并未影响小胶质细胞的吞噬功能，且在海马区的调节效果在EV治疗后2个月仍持续存在。

这些发现表明，hiPSC-NSC-EVs通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应，显著减少了神经炎症信号通路的激活、淀粉样蛋白沉积以及磷酸化tau蛋白的积累，从而改善了认知和情绪功能。因此，早期应用hiPSC-NSC-EVs干预AD具有维持大脑功能的潜力，为未来AD的治疗提供了新的方向。

02每周2次外泌体鼻内给药疗效显著

在国内，研究者已着手探索鼻内递送外泌体在人体中的安全性和有效性，并发表了相关临床试验结果。上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚课题组在《General Psychiatry》上发表的一项研究，证实了间充质干细胞来源的外泌体鼻喷治疗阿尔茨海默病的I/II期临床试验的安全性和有效性。研究中，9名轻中度阿尔茨海默病患者接受了不同剂量的外泌体治疗，结果显示中等剂量（4×10^8 particles）的外泌体治疗可显著改善认知功能，并减少海马区体积萎缩，且疗效在治疗结束后可维持6个月。此外，高剂量组中部分患者观察到淀粉样斑块负荷减少，提示该疗法具有潜在的病理改善作用。研究团队认为，间充质干细胞来源的外泌体治疗效果不低于甚至优于现有市面药物，且中等剂量可作为后续大规模多中心临床试验的优先选择。

研究团队通过相关入组及排除标准共筛选9名轻中度阿尔茨海默病患者，根据低、中、高剂量（2×10^8, 4×10^8, 8×10^8 particles）各分配到三个不同的治疗组。

该试验（ClinicalTrials.gov NCT04388982）于2020年至2021年进行，对每个受试者分别进行21天的筛选观察，12周（每周2次给药）干预以及48周随访。

在干预期间，受试者每周两次（总共24次治疗）通过鼻喷雾装置进行外泌体给药，外泌体（2×10^8, 4×10^8, 8×10^8 particles）在1ml生理盐水中稀释。

结果：没有不良事件的报道。在中等剂量组，与基线水平相比，在第12周，阿尔茨海默病评估量表-认知部分(ADAS-cog)得分下降了2.33 (1.19)，蒙特利尔认知评估得分增加了2.38 (0.58)，表明认知功能得到改善。

结论：鼻内给药ahaMSCs-Exos是安全且耐受性良好的，剂量至少为4×108可以选择颗粒用于进一步的临床试验。

外泌体作为一种能被不同细胞分泌的小分子细胞外囊泡，通过运输miRNA等多种生物活性物质在阿尔茨海默病的病理过程中发挥重要作用。研究表明，通过外源性注射或鼻内给药可以改善阿尔茨海默病学习记忆能力。