全球首次！中国科学家破解帕金森病”死亡密码”，数千万患者迎来新曙光
经过5年的临床和基础研究，国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室以及复旦大学附属华山医院郁金泰团队取得了重大科研成果。他们首次在全球范围内发现帕金森病的全新治疗靶点FAM171A2，并筛选出具有潜在治疗效果的小分子化合物。这一发现有望在帕金森病早期进行干预，从而延缓疾病的进展。结合现有的对症治疗手段，将会实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福数百万患者。相关研究成果于今天（2月21日）在线发表于《科学》（Science）。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，对患者的日常生活造成了严重影响，其致残率和死亡率均处于较高水平。据预测，全球帕金森病患者数量将从2015年的约700万增长至2040年的1300万，而我国的患者总数约占全球的一半。
图：帕金森病病程进展机制及干预手段
以往的研究表明，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病因素。在病理状态下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。这种蛋白还会像“种子”一样扩散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区的α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当这种致病蛋白传播至中脑黑质区域时，会引起多巴胺能神经元的死亡，从而导致动作迟缓、静止性震颤和肌强直等运动症状；而当其传播至大脑皮层时，则会引起记忆力减退等认知障碍症状。
目前，传统的药物和手术治疗仅能缓解帕金森病的症状，无法延缓疾病的进展。因此，深入研究帕金森病的致病机制并开发针对性的治疗方法，已成为全球科学家竞相探索的重要方向。
经过5年的深入研究，郁金泰团队揭示了病理性α-突触核蛋白在神经元间传播的关键机制，并找到了能够抑制其传播的潜在新药，为帕金森病的治疗带来了新的希望。研究团队首先通过大规模人群的全基因组关联分析，发现FAM171A2是帕金森病的风险基因。FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前一直未被研究。郁金泰团队进一步研究证实，FAM171A2蛋白作为一种神经元膜受体，是病理性α-突触核蛋白传播的重要推手，并首次在全球范围内揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白之间的结合机制。
图：FAM171A2与病理性α-突触核蛋白结合
通过对帕金森病患者的临床样本进行分析，研究团队发现：帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白的含量显著升高，且FAM171A2含量越高，患者脑内病理性α-突触核蛋白的含量也越高。进一步的体内外实验表明，在神经元细胞膜上，FAM171A2蛋白如同一个“智能识别门”，能够选择性地与病理性α-突触核蛋白结合，并将其带入神经元内部，诱导细胞内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，从而导致神经元死亡以及其在神经元间的传播。此外，研究团队通过转基因动物模型证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2基因，能够有效抑制小鼠帕金森样症状的进展。
基于上述研究成果，研究团队借助人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000多种小分子化合物中筛选出一种能够有效抑制FAM171A2蛋白与病理性α-突触核蛋白结合的小分子化合物，并阻断多巴胺能神经元对致病蛋白纤维的摄取。
这项研究首次发现了神经元上病理性α-突触核蛋白的关键膜受体FAM171A2。《科学》杂志的审稿人认为，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是帕金森病研究领域的“圣杯”，它为阻断病理传播、延缓疾病进展提供了新的治疗思路。该研究探讨了一个极为重要且意义重大的科学问题，具有新颖性、趣味性和转化潜力。
帕金森病患者在出现运动症状前的十几年，大脑中就已存在α-突触核蛋白的病理变化。此次研究发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期，通过靶向抑制FAM171A2这一全新靶点来阻断病理性α-突触核蛋白的传播，延缓帕金森病的进程。此外，开发针对FAM171A2的靶向药物还可以补充目前临床期改善运动症状的多巴胺补充疗法，以及临床晚期的脑起搏器神经调控治疗，构建更加完善的帕金森病治疗新体系。
这一成果不仅将为全球数百万帕金森病患者带来新的希望，也标志着我国在帕金森病的“原创靶点发现—机制解析—产品开发”这一全链条自主创新领域取得了具有里程碑意义的重大突破。
图：研究路径及相关发现
基于这一成果，郁金泰团队已申请了针对FAM171A2干预治疗帕金森病的国际专利。在未来几年内，团队将集中精力，全面且系统地开展临床前研发工作，寻找针对帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段。此外，团队还将推动这些成果进入临床试验和临床应用阶段，有望在全球范围内率先建立一种能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗方法。
此次发现的蛋白靶点具有极高的创新性。此前，学界从未对该蛋白进行过任何功能性实验研究。因此，进一步明确该蛋白在神经系统中的生理和病理功能，不仅有望为路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白相关疾病提供新的治疗靶点，还可能为阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病开辟新的治疗思路。这也将成为团队未来的研究重点。接下来，团队将深入探索靶向FAM171A2的策略，并持续推动神经系统退行性疾病治疗难题的突破。
